Seguridad y eficacia de telaprevir en pacientes con hepatitis crónica por virus hepatitis C que han recibido terapia dual con peginterferón alfa y ribavirina / Safety and efficacy of telaprevir in patients with chronic hepatitis C virus who have received dual therapy with peginterferon alfa and ribavirin

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación del Telaprevir en pacientes con diagnóstico de Hepatitis Crónica por virus e Hepatitis C que han fallado o no han tenido respuesta adecuada con la terapia dual de Peginterferón alfa y Ribavirina, con el objetivo de lograr respuesta viral sostenida. Aspectos Generales: La Hepatitits C crónica es un problema a nivel mundial, que puede causar enfermedad aguda y crónica. El proceso agudo es autolimitado, rara vez causa falla hepática y usualmente suele progresar a enfermedad crónica, el cual tiene un curso que suele culminar en cirrosis hepática o carcinoma hepatocelular y teniendo finalmente la necesidad de trasplante hepático. El virus de la Hepatitis C se divide en 6 genotipos, los genotipos 1 y 4 son los más comunes, pero los genotipos 2 y 3 responden mejor al tratamiento antirretroviral que los serotipos 1 y 4. Tecnología Sanitaria de Interés: Telaprevir: Telaprevir es un inhibidor de proteasa, una enzima esencial para la replicación del VHC, el cual bloquea la acción de la enzima NS3-4a proteasa del virus de hepatitis C, esencial para su ciclo de vida. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de Telaprevir en pacientes con diagnóstico de Hepatitis Crónica por virus de Hepatite C en pacientes con tratamiento previo dual con peginterferón alfa 2ao 2b asociado a ribavirina. Se realizó un búsqueda primaria de inforamación generada por Guías de Práctica Clínica (GPC) a través de los metabuscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Posteriormente, se realizó una búsqueda dentro de los grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) tales como la Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Guideline of Clearinghouse, The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Por cada uno de los desenlaces se presenta la evidencia disponible en Guías de Práctica Clínica Revisiones Sistemáticas y Ensayos clínicos. CONCLUSIONES: De acuerdo a la revisión de la información científica existente, se concluye que el fármaco Telaprevir administrado en dosis de 750mg, 03 veces al día (cada 8 horas) por 12 semanas asociado a peginterferón alfa y ribavirina, en pacientes con hepatitis crónica por virus de hepatitis C que han fallado o no han tenido respuesta adecuada con la terapia dual. Los estudios muestran que los pacientes que usaron Telaprevenir lograron una tasa de respuesta viral sostenida (RVS) mayor respecto a los pacientes que usaron terapia dual. Asimismo, se mostró que en los grupos que recibieron telaprevir el desarrollo de eventos adversos y abandono de tratamiento fue mayor. El tratamiento con terapia triple está indicado prioritariamente en pacientes con fibrosis significativa METAVIR F3-F4.En pacientes con fibrosis METAVIR F2 es importante considerar el tratamiento temprano. El tratamiento antiviral de pacientes con cirrosis hepática solo está indicadp en pacientes con enfermedad hepática compensada (estadio CHILD-PUGH A). El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba temporalmente el uso de telaprevir como tratamiento de base en la terapia triple junto a peginterferón alfa y ribavirina en aquel paciente que ha recibido terapia dual con peginterferón alfa 2a o 2b asociado a ribavirina y que no ha tenido respuesta adecuada, llámese respuesta nula, respuesta pacial o con recaída. Existe al momento nuevas alternativas que están ingreando al mercado peruano con aparente mejor perfil de eficacia y seguridadd, se considera que el efecto de telaprevir se evaluará con los datos obtenidos de los pacientes que hayan recibido teleprevir por un lapso de un año a fin de determinar el impacto de su uso en los desenlaces clínicos de interés de este dictamen. Esta información será tomada en cuenta la re-evaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente Dictamen Preliminar.

Veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir para o tratamento de hepatite C crônica causada por infecção pelo genótipo 1 do HCV / Veruprevir, ritonavir, ombitasvir and dasabuvir for the treatment of chronic hepatitis C caused by HCV genotype 1 infection

Contexto: A hepatite C é uma doença sistêmica crônica caracterizada por processo inflamatório hepático crônico que se inicia alguns meses depois da infecção e, ao longo de décadas leva a dano celular contínuo, comprometimento do funcionamento hepático e a quadros clínicos de fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. Além disso, a doença se caracteriza por manifestações sistêmicas extra-hepáticas de natureza predominantemente linfoproliferativa, como a crioglobulinemia. O Ministério da Saúde elaborou e disponibilizou, em julho de 2015, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para o tratamento da doença e o SUS faz a oferta de toda a linha de cuidado prevista no referido protocolo, que inclui além do diagnóstico, o tratamento por meio de medicamentos com associações entre antivirais de ação direta para todos os genótipos do vírus da hepatite C. Atualmente experimentou-se uma rápida evolução no tratamento da hepatite C, observando-se grande quantidade de estudos clínicos, pedidos de patentes e de registros em Agências reguladoras de medicamentos em todo o mundo, de forma que o monitoramento do horizonte tecnológico épeça fundamental na avaliação de medicamentos para a incorporação em sistemas de saúde como o SUS. O medicamento em análise nesse relatório, uma associação entre três antivirais de ação direta, é indicada para o tratamento de hepatite C causada por infecção pelo genótipo 1 em indivíduos não tratados previamente ou em falhos de tratamento prévio com peguinterferon e ribavirina. Evidências científicas: Não foram identificados estudos de comparação direta entre o medicamento que é alvo da proposta de incorporação e os medicamentos que estão incorporados ao SUS. Dessa forma, com o objetivo de avaliar a eficácia dos tratamentos para hepatite C baseados em associações entre antivirais de ação direta disponíveis no Brasil e outros países do mundo, foram avaliados 52 estudos entre intervencionais e observacionais. Avaliaram-se estudos que incluíam pacientes com fibrose avançada e cirrose, além de outras populações como os coinfectados com HIV, doentes renais crônicos, pós-transplantados e indivíduos com doença hepática avançada. Com relação à eficácia dos medicamentos, as taxas de resposta identificadas para indivíduos não tratados previamente e falhos de resposta prévia a interferon foram muito semelhantes (90 a 100%) para os medicamentos avaliados, entretanto, alguns dos medicamentos demonstraram ação mais pronunciada no subtipo 1b, associada à necessidade da adição de ribavirina e aumento do tempo de tratamento para melhorar as taxas de resposta no subtipo 1a. Alguns dos tratamentos avaliados mantêm altas taxas de resposta em indivíduos com cirrose. A combinação entre veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir não foi estudada em indivíduos falhos de tratamento prévio com inibidores de protease ou com sofosbuvir ou mesmo naqueles com doença hepática avançada (cirrose descompensada). Em indivíduos pós-transplantados, essa combinação foi estudada em pacientes com grau de fibrose menor que F2 em comparação com outros tratamentos que tiveram a eficácia avaliada em populações com maior dano hepático. . Em indivíduos com HIV, não se incluíram nos estudos clínicos com veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir aqueles que faziam uso de efavirenz, antiviral de primeira linha de uso no Brasil. Já os estudos com essa associação em pacientes com doença renal crônica incluíram poucos pacientes limitando a conclusões sobre a eficácia desse tratamento nessa população. Além disso, a associação entre veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir não é pangenotípica e é atualmente indicada para o genótipo 1 apenas, possui baixa barreira à resistência e o tratamento envolve maior número de comprimidos e posologia mais desfavorável, com duas administrações diárias, o que implicaria em aumento da complexidade do tratamento para o paciente e provável repercussão na adesão, em um momento em que a tendência para o tratamento dessa doença é eliminar os chamados coquetéis de medicamentos e simplificar o diagnóstico por meio da utilização de tratamentos pangenotípicos. Decisão: A decisão de não incorporação foi publicada no DOU nº 222, de 20 de novembro de 2015 por meio da Portaria N° 66 de 19 de novembro de 2015.

Esquemas con ombitasvir, paritaprevir y ritonavir en pacientes con hepatitis C / Ombitasvir, Paritaprevir and Ritonavir Regimens in Hepatitis C Patients

INTRODUCCIÓN: La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular. El VHC es un virus ARN que posee seis genotipos (1 a 6) siendo el genotipo 1 el más frecuente en Argentina. El objetivo principal de la terapia es curar la infección, lo cual se denomina respuesta virológica sostenida (RVS) y se refleja a través de la medición indetectable de ARN del VHC en sangre después de finalizada la terapia. El tratamiento con interferón pegilado asociado a ribavirina (RBV) fue durante muchos años el principal esquema de tratamiento. Actualmente aparecieron nuevos esquemas más eficaces y seguros e inclusive capaces de ser administrados en sujetos con cirrosis descompensada como sofosbuvir+simeprevir, sofosbuvir+ledipasvir, sofosbuvir+daclatasvir, daclatasvir+asunaprevir, ombitasvir, paritaprevir y ritonavir (OPR)+dasabuvir (DSV) entre otros. Se postula el uso de esquemas con OPR para el tratamiento de la hepatitis C crónica debido a que se podrían obtener mayores tasas de RVS, con menos efectos adversos y menor duración de tratamiento. TECNOLOGÍA: Ombistavir y Paritaprevir son inhibidores de la proteasa NS3/4a y NS5A del VHC que se administran combinados a un inhibidor del metabolismo de paritaprevir (ritonavir) en un comprimido. Usualmente se combina este esquema con DSV que es un inhibidor de la protesasa NS5B del VHC. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de esquemas con ombistavir, paritaprevir y ritonavir en pacientes con hepatitis C. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura (PC) de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para pacientes no cirróticos sin tratamiento previo se seleccionaron cinco ECAs y con tratamiento previo tres ECAs; para pacientes cirróticos sin tratamiento previo se inluyó un ECA y con tratamiento previo otro ECA. Además se identificaron cinco GPC, tres ETS y cinco PC. CONCLUSIONES: La evidencia es abundante y de buena calidad. Los esquemas con ombitasvir, paritaprevir y ritonavir con o sin dasabuvir han demostrado lograr altas tasas de respuesta viral sostenida en diferentes grupos de pacientes, incluyendo pacientes cirróticos, con genotipos de VHC 1 y 4, comparables con la eficacia observada para otros esquemas con nuevas drogas. Aunque se encuentra contemplado por distintas guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnologías sanitarias identificadas, su alto costo podría limitar la disponibilidad del tratamiento.

INTRODUCTION: Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is one of the main causes of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. HCV is an RNA virus with six genotypes (1 to 6); genotype 1 being the most frequent in Argentina. The main objective of this therapy is to cure infection, which is called sustained virologic response (SVR) and it is reflected by measuring undetectable HCV RNA in blood once therapy is finished. Treatment with pegylated interferon combined with ribavirin (RBV) has been the main management scheme for many years. New, more efficacious and safer regimens such as sofosbuvir+simeprevir, sofosbuvir+ledipasvir, sofosbuvir+daclatasvir, daclatasvir+asunaprevir, ombitasvir, paritaprevir and ritonavir (OPR)+dasabuvir (DSV) among others have currently appeared; they can be administered even to subjects with decompensated cirrhosis. OPR regimens have been proposed for the treatment of chronic hepatitis C because better SVR rates could be obtained, with less adverse effect and shorter treatment duration. TECHNOLOGY: Ombistavir and Paritaprevir are HCV NS3/4a and NS5A protease inhibitors, administered in combination with a paritaprevir metabolism inhibitor (ritonavir) in a single tablet. In general, this regimen is combined with DSV, which is a HCV NS5B protease inhibitor. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspect on the use of ombistavir, paritaprevir and ritonaviren regimens for the management of patients with hepatitis C. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessment (HTA) documents and economic evaluations; clinical practice guidelines (GCPs) and coverage policies (CPs) of other health systems, when available. RESULTS: For non-cirrhotic treatment-naive patients, five RCTs were selected and for those with prior treatment, three RCTs; for cirrhotic treatment-naive patients one RCT was included and for those with prior treatment another RCT was included. Furthermore, five CPGs, three HTA documents and five CPs were selected. CONCLUSIONS: There is abundant and good quality evidence. Ombitasvir, paritaprevir and ritonavir regimens with or without dasabuvir have proved to achieve high sustained virologic response rates in the different patient groups, including cirrhotic patients with genotype 1 and 4 HCV, comparable with the efficacy observed with other regimens with new drugs. Although they are no considered in the different Clinical Practice Guidelines and Health Technology Assessment documents identified, their high cost could limit treatment availability.

Inibidores de protease (boceprevir e telaprevir) para o tratamento da hepatite crônica C / Protease inhibitors (boceprevir and telaprevir) for the treatment of chronic hepatitis C

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS E SOCIAIS: A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é uma das causas mais frequentes de doença crônica do fígado. O HCV é responsável por 70% das hepatites crônicas, 40% dos casos de cirrose e 60% dos hepatocarcinomas. Além disso, a hepatite C é a primeira causa de transplante hepático no mundo. A progressão da infecção pelo HCV até a fase de cirrose hepática ocorre usualmente de maneira assintomática em média entre 20 e 30 anos de evolução da doença. Sem tratamento, aproximadamente 20% dos doentes com hepatite crônica C desenvolvem cirrose e destes, 20 a 30% progridem para o carcinoma hepatocelular ou para a insuficiência hepática com indicação de transplante. No Brasil, aproximadamente 70.000 casos de hepatite crônica C foram confirmados entre os anos de 1999 e 2010. A taxa média de detecção foi de 4,5 casos por 100 mil habitantes no ano de 2010, sendo as maiores taxas identificadas nas regiões Sul (7,2) e Sudeste (6,8). A maioria dos casos ocorreu nas faixas etárias superiores a 35 anos de idade (80.7%). De acordo com o último inquérito nacional, a prevalência de exposição ao HCV em populações de 10 a 69 anos variou de 0,7 a 2,1% no nosso país. Na última década, a hepatite C foi a principal causa de morte no Brasil entre as hepatites virais. Entre os anos de 2000 e 2010, aproximadamente 14.900 mortes foram atribuídas à infecção pelo HCV5. Esse número quase se duplica quando se considera o HCV também como condição que contribuiu para a morte, perfazendo um total de 27.231 mortes no mesmo período de dez anos. GENÓTIPOS DO VÍRUS DA HEPATITE C E RESPOSTA TERAPÊUTICA: O HCV é classificado em seis genótipos principais (designados 1 a 6) e diversos subtipos com base na heterogeneidade da seqüência genômica. Os genótipos 1, 2 e 3 têm uma distribuição mundial; entre eles, os subtipos 1a e 1b são os mais comuns, representando 60% das infecções no mundo. No Brasil, Campioto e col estudaram a distribuição dos genótipos em diferentes cidades e mostraram que aproximadamente 65% dos portadores crônicos do HCV eram do genótipo 1; 30% do genótipo 3; e menos de 5% apresentavam os genótipos 2, 4 e 5. O genótipo do HCV constitui um dos mais importantes preditores de resposta ao tratamento antiviral e de duração da terapia. De maneira geral, 40 a 50% dos pacientes com genótipo 1 apresentam uma resposta virológica sustentada ao tratamento com interferon peguilado alfa combinado com ribavirina. Por outro lado, os pacientes com genótipos 2 e 3 respondem numa porcentagem de aproximadamente 80%, frente a este esquema de tratamento. TRATAMENTO DOS INDIVÍDUOS INFECTADOS COM O GENÓTIPO 1 DA HEPATITE CRÔNICA C: O objetivo primário do tratamento é prevenir as complicações da infecção pelo HCV, o que é principalmente obtido pela erradicação do vírus no sangue. Assim, a resposta ao tratamento é freqüentemente caracterizada por resultados de testes de detecção do RNA do HCV (HCV-RNA) no soro. O principal marcador de evolução de doença na hepatite C crônica é representado pelo estadiamento de fibrose hepática, dado pela biópsia. O escore de fibrose METAVIR é considerado o mais amplamente validado para este fim, na literatura. Pacientes com METAVIR F0 = tem fígado normal, F1 = alargamento por fibrose restrito ao espaço porta (fibrose discreta), F2 = fibrose em espaço porta e com septos incompletos no parênquima hepático (fibrose clinicamente significante), F3 = fibrose com septos completos e esboço de nódulos (fibrose avançada) e F4 = formação de nódulos completos, com distorção significativa da morfologia do parênquima hepático, caracterizando cirrose. Esta forma de estadiamento é fundamental para se estimar o prognóstico da doença para complicações clínicas e óbito, além de ser o principal critério para a indicação de tratamento farmacológico. Em razão da lenta progressão da doença, o sucesso do tratamento é normalmente indicado por desfecho substituto denominado resposta virológica sustentada (RVS), definida por níveis não detectáveis de HCV-RNA 6 meses após o término do tratamento. A RVS é validada como marcador da resolução definitiva da infecção, uma vez que inúmeros estudos confirmam a forte correlação entre esse marcador e a intensa redução de desfechos clínicos a longo prazo. Dessa forma, quando a ocorrência de desfechos clínicos são monitorados ao longo de anos após o tratamento, observa-se que pessoas que atingiram RVS apresentam uma redução importante na mortalidade, progressão de doença e desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, equiparando-se a população não infectada pelo HCV do mesmo sexo e faixa etária. O esquema atualmente recomendado no Brasil para tratamento e retratamento de pacientes infectados cronicamente pelo genótipo 1 do HCV é a associação de interferon peguilado e ribavirina (PR), por 48 a 72 semanas. INIBIDORES DE PROTEASE PARA TRATAMENTO DE HEPATITE CRÔNICA C: Nos últimos anos, ensaios clínicos utilizando agentes antivirais de ação direta contra o HCV, têm mostrado que os inibidores de protease (IP) são uma estratégia eficaz para o tratamento do genótipo 1. Boceprevir (BOC) e Telaprevir (TVR) são os primeiros IP para tratamento do HCV e foram recentemente registrados na ANVISA, permitindo sua introdução no arsenal terapêutico nacional. Essas duas medicações apresentam moléculas diferentes e atuam inibindo a enzima protease serina NS3 do HCV, agindo diretamente sobre o vírus da Hepatite C através do bloqueio da sua replicação. Ambos são utilizados em associação com PR, constituindo assim uma terapia tripla. CARACTERÍSTICAS DO BOCEPREVIR: A eficácia de BOC no tratamento da hepatite crônica C (genótipo 1) foi avaliada em aproximadamente 1.700 indivíduos adultos não tratados previamente (SPRINT-2) ou que apresentaram falha ao tratamento anterior com PR (RESPOND-2. Em todos os ensaios clínicos de fase III publicados e apresentados até a presente data, a adição de BOC ao esquema contendo PR aumentou significativamente as taxas de RVS quando comparada ao tratamento padrão. CARACTERÍSTICAS DO TELAPREVIR: A eficácia do TVR no tratamento da hepatite crônica C (genótipo 1) foi avaliada em aproximadamente 2.290 indivíduos adultos não tratados previamente ou que apresentaram falha ao tratamento anterior com PR. Em todos esses estudos de fase III, a adição de TVR ao esquema contendo PR aumentou significativamente as taxas de RVS quando comparadas as obtidas com o tratamento padrão. POLÍTICA DE INCORPORAÇÃO: A incorporação dos inibidores da protease para tratamento da hepatite C crônica, portadores do HCV genótipo 1, no Sistema Único de Saúde não ocorrerá apenas com sua inclusão nas diretrizes terapêuticas do Ministério da Saúde. Além das recomendações baseadas no uso racional de medicamentos, outras estratégias compõem a política de introdução dos novos medicamentos. Entre elas, devem ser destacadas: a) autorização centralizada que permite controlar as prescrições nos Comitês Estaduais; b) estabelecimento de fluxos para disponibilização dos medicamentos e c) definição do perfil dos serviços públicos que possuem experiência no tratamento da hepatite C, garantindo abordagem técnica adequada, também fazem parte desta política. Desde 2006, o DDSTAIDSHV vem estabelecendo a política para uso de antirretrovirais de terceira linha recentemente incorporados no país, que inclui a autorização para seu uso por câmaras técnicas estaduais para análise das indicações de antirretrovirais. A recente integração da resposta programática em AIDS e Hepatites e a rede de serviços ainda restrita para tratamento das Hepatites Virais levaram à inclusão dos serviços de AIDS no atendimento a portadores de hepatites. DIRETRIZES DE USO: Tratando-se de uma intervenção de recente desenvolvimento, com pouco tempo de experiência, necessidade de restrição de serviços para garantia de seu adequado manejo, elevado custo e estimativa de razão de custo-efetividade favorável para pacientes com fibrose mais avançada, a estratégia de incorporação dos IP deve estabelecer como prioridade pacientes com maior risco de progressão de doença e morte, definido pelo grau de fibrose F3 ou F4 ou evidências endoscópicas ou ecográficas de cirrose hepática. Pacientes com classificação de fibrose ≤ F2 que possuam indicação de tratamento devem receber o tratamento convencional, de acordo com o PCDT para hepatite C e coinfecções, atualizado em Julho de 2011. Portanto, a indicação de inibidores da protease proposta no Brasil inclui os pacientes com grau de fibrose 3 e 4, considerando dois grupos de pacientes: a) pacientes sem tratamento prévio (virgens de tratamento); b) retratamento daqueles que não responderam previamente ao tratamento convencional (PR) ­ recidivantes, não respondedores parciais e nulos de resposta. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 20, de 25 de julho de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar os inibidores de protease telaprevir e boceprevir para tratamento da hepatite crônica C no Sistema Único de Saúde (SUS).